夏威夷，一名青少年史恩瓊斯（納森菲力普斯 飾），在玩越野機車時，意外目睹了知名的洛杉磯檢察官，被惡名昭彰且行蹤捉摸不定的幫派老大艾迪奇姆所殺害。奇姆希望這一擊可以終結檢方，針對他販毒、勒索詐財、仲介雛妓和槍枝買賣所進行的調查，然而這次出現的目擊證人，全盤壞了他的好事。 史恩成為唯一親眼看到奇姆犯下這樁狡猾殘忍命案的人，只要史恩肯協助將他繩之以法。史恩終於被說服，將在洛杉磯大陪審團的面前出庭作證。但是離開夏威夷島前往美國本土，又不至於被奇姆派來的人滅口，可不是一件簡單的事，因為奇姆和他的手下，都很清楚史恩看見了什麼，也知道史恩是檢方瓦解他們犯罪帝國的唯一機會。 他們不計一切代價，拼了命也要阻止他！ 聯邦調查局的探員奈佛弗林（山繆傑克森飾演），是處理危險狀況的專家，他奉命護送史恩前往洛杉磯，以幫助逮捕美國頭號通緝要犯入獄。他的計畫是利用一架私人飛機當成誘餌，同時徵用一架商用客機的上層頭等艙，偷偷將史恩帶往洛杉磯，及時趕上出庭作證的時間。然而，機場的線民卻把消息洩露給奇姆一幫人，告訴他們護送史恩到洛杉磯的，是一架太平洋航空的子夜班機，而不是作為誘餌的私人噴射機，所以奇姆現在只要確定這架飛機到不了洛杉磯就好了，或者是讓史恩永遠無法活著下飛機…… 好幾百條形狀、大小和毒性各不相同的毒蛇，被偷渡上了飛機貨艙，在飛機升空之後，逐一地放出來。蛇在機腹裡成群蠕動著，爬過排氣孔和電子配線，毀損了飛機上的重要控制機械裝置。在貨艙裡，這些蛇都吸入了費洛蒙，致使牠們的攻擊性變強，等到牠們爬進客艙裡的時候，就有可能會出於過度強烈的本能而咬死人。為了逃過蛇的攻擊，機組人員和乘客要通力合作，盡可能地遠離那些蛇。弗林和即將進入法學院就讀的空服員克蕾兒密勒（茱莉安娜瑪格麗絲飾演），盡其所能地讓大家在這場危機中，保持冷靜沉著。 在飛機上的乘客和機組員當中，包含洛杉磯的富家千金莫西蒂絲（瑞秋布蘭契 飾），前途似錦的饒舌歌手 3G（弗雷斯亞歷山大 飾）， 3G 的隨行人員卓伊（肯南湯普森 飾）和大雷洛（基斯戴拉斯 飾）；即將退休的空服員肯恩（布魯斯詹姆士 飾），以及葛瑞絲（琳恩薛伊 飾）和花枝招展的蒂芬妮（桑妮馬布里 飾）。 三萬呎的高空中，飛機突然急速失控下墜，原來機長駕駛竟被咬死相繼毒發身亡，機上乘客該如何險中求生？