佛經裡面描述，無間是地獄裏面最萬惡的地方，這裡弱肉強食，是非不分，罪孽深重的人就會被打落無間地獄，不間斷的受苦，永不輪迴。本片講兩個身份混亂的人，他們各自身為警方及黑社會的臥底，決心離開這個不分是非的處境，跳脫無間地獄......

1991 年，劉建明 18 歲（少年劉建明 - 陳冠希 飾），眷村長大，三合會會員，聽從韓琛（曾志偉 飾）老大的指示，加入香港警察，作為黑社會的臥底，阿明不負所望，花了七年時間就晉升至警長。其實劉建明的晉升，全靠韓琛所提供大量敵對幫派犯罪的情報所換來的。韓琛也藉此擴張勢力範圍，更成為油尖旺區毒品供應的大源頭。

1992 年，陳永仁（少年陳永仁 - 余文樂 飾）被警察訓練學校強逼退學，表面理由：身體狀況不適宜執行警務工作。機密理由：執行滲透進三合會坐臥底工作。兩年後，陳永仁因傷人被判刑兩個月，之後卻再犯被判監三個月，陳永仁成為韓琛手下最紅的小弟。

2002 年，3 月份一個晚上，尖沙嘴警區，重案 B 隊臥底提供的情報，將有一批毒品在油麻地避風塘交易，為配合 CIB 的支援，重案B隊已經鎖定目標人物為韓琛，因為劉建明（劉德華 飾）內神通外鬼，結果雙方配合的行動機密也被洩漏，警方行動失敗。

十年的臥底生活已讓陳永仁（梁朝偉 飾）情緒到達不穩定的狀態，他已善惡不辨，處境更是進退兩難，原以搜捕韓琛的行動結束後，他就可以再度回到警界去工作，怎料現在的處境更險惡，擔心身份被揭發外，精神上他也快撐不下去。

陳永仁現在唯一覺得能夠支持他持續五個月的臥底生涯的原動力，就是每星期鍵一次他的心理醫生 Dr.Lee， 韓琛策畫新一波毒品運送，陳永仁發誓要找劉建明拿回屬於自己的身份。劉建明也擔心自己的黑幫身份曝光，無間地獄中的兩雄爭鬥，即將展開......